2026年8月19日，Moderna的股价因为一条积极的三期临床试验结果一度暴涨超过200%。这是一款mRNA“癌症疫苗”。Moderna是一个传染病疫苗公司，加上一个更大的肿瘤市场，未来几乎是星辰大海。无论成败，更重要的是他为了大家趟出了这么一条路：肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防复发中，真的会起到巨大的作用。
个性化mRNA肿瘤疫苗是给每位患者的肿瘤制作一张专属的“通缉令”。医生切除肿瘤后，会通过基因测序找出癌细胞特有的突变。而其中一些突变会产生正常人体里没有的新蛋白，也就是新抗原。用算法筛选出其中最值得攻击的新抗原，把这些信息写进一条为患者量身定制的mRNA。
用脂质纳米颗粒进行包裹，再注射进体内，从而训练免疫系统识别并清除残留的癌细胞。而Moderna近期的三期临床试验还联合了著名的PD-1药物Keytruda（K药）。K药解除肿瘤对免疫系统T细胞的抑制，“松开刹车”。
而肿瘤疫苗帮助免疫系统“认出敌人”，两者联合使用，相比单独使用K药，显著降低了黑色素瘤患者手术切除肿瘤后的复发和远处转移风险。这也是为什么这次市场真正兴奋的，远远不只是黑色素瘤这一个市场。它更大的想象空间是：如果我们真的可以为每一个癌症患者设计一支属于他自己的药，这套方法能不能复制到更多癌种？
癌症疫苗并不是一个新概念，科学家已经探索了几十年。为什么偏偏到今天mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过三期临床这道门槛？它究竟是一个科学问题、资本问题，还是制造和工程问题？
Hello大家好，我是硅谷101的特约研究员Yushan。这一期我们邀请到了艾博生物创始人、董事长兼CEO英博博士。英博博士曾经在Moderna从事mRNA相关的核心研发，后来回到中国创立艾博生物，也一直在推进mRNA技术和肿瘤疫苗的研发。未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合就可以搞定了。
再落实到具体的一个层面的话，你觉得5到10年可能会发生什么？英博博士回答：5到10年，PD-1获批的适应症我觉得mRNA肿瘤疫苗都会陆续获批。
这期视频播客我们从Moderna这次三期临床的结果出发，拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的。它真正证明了什么？还没有证明什么？也聊聊Moderna、BioNTech以及中国公司正在押注的不同技术路线。AI在其中到底能解决什么问题？以及我们距离“为每一个癌症患者定制一支疫苗”究竟还有多远？以下就是我与英博博士的深度访谈。
英博博士，欢迎来到《硅谷101》。要不然先给我们的观众介绍一下您自己？首先（我）叫英博，然后是艾博生物的创始人。从2006年开始我的整个professional career（职业生涯）都是在和核酸药物打交道，做过小核酸、做过mRNA（信使核糖核酸），然后做过基因治疗的产品。所以说在回国创业的时候，也就选择了mRNA作为整个公司发展的一个技术平台。
我看到其实您之前也有在最近这个大火的Moderna（莫德纳）的从业经历，您之前在那边是担任高级科学家以及项目负责人。您也一直在从事核酸行业的开发工作，那您为什么会选择这个领域？包括莫德纳期间是不是当时也已经参与了一些肿瘤疫苗的研发？
英博博士回答：Moderna首先是一个平台型的公司，在当时也是整个mRNA领域的等于说是领头的企业。方向上大致分为四个：一个是肿瘤治疗，然后罕见病、传染病疫苗以及个性化肿瘤疫苗。这四个pillar（业务支柱）都是跟不同的合作伙伴一起建立起来的。
当时比如说肿瘤的话是和AZ（阿斯利康），叫Onkaido；传染病疫苗叫Valera；罕见病的话Elpidera和Alexion（亚力兄制药）当时有合作。最后一个是个性化肿瘤疫苗Caperna，和Merck（默沙东）有合作。当时整个对我来说最大的收益还是接触到了整个mRNA这样一个平台，当然我个人也贡献了自己的一部分力量就是在整个的递送CMC的研发上面。
您当时是在这四个板块中的哪一个？Onkaido主要是做肿瘤治疗的产品，这个也是用mRNA的平台对吧。但是它和个性化的疫苗是有一些区别的。莫德纳是非常专注的一家公司，即使在新冠疫情之后它其实也只是专注于mRNA技术路线的发展。基于这样一个平台公司来判断做什么样的治疗领域最符合逻辑。
后面您就回国创业然后做艾博生物，您也是聚焦在mRNA这个领域吗？我们只聚焦在mRNA这个领域。当时像我的经历和经验的话小核酸相对比较多，但是回国之前和国内一些做小核酸领域的前辈们也都聊了一聊。觉得国内不缺一家做小核酸的公司，而恰恰相反当时国内做mRNA相对来说公司是比较少的。总有一个人要把这件事情做起来。
您当时回国的那个时候，2019年的时候国内mRNA这个产业是一个什么样的现状？英博博士回答：国内很多投资人当时对mRNA非常不了解。2018年年底莫德纳上市，所以说大家对mRNA至少这个领域是不得不去稍微看一看。但是还是知之甚少。比起小核酸从2000年初开始有发展，大家对mRNA领域到底有哪些技术难题、挑战，它能做什么样的事情其实了解得是非常之有限的。
甚至有投资人跟我说我是他见过的第一个从莫德纳回来的活人。那您当时是怎么样决定离开波士顿回国去做mRNA的创业？原因比较复杂，最后一家公司是从Boston（波士顿）搬到了San Francisco（旧金山）。对我来说从出国就一直在波士顿，对我来说波士顿相当于是一个具有特殊意义的城市。十几年都在这里随着公司从波士顿搬到旧金山其实也就隔着个太平洋就回家了，所以说还不如我直接就回家。
在小核酸、mRNA、基因编辑之间选择了不是最成熟的那条技术路线小核酸，但是也不是当时觉得离成熟还很远的基因编辑。选择一条折中的mRNA的路线。同时我认为mRNA做传染病疫苗、做肿瘤的治疗这两个方向在国内都有巨大的治疗市场。
我们稍微回顾一下您之前的整个研究和从业经历，因为您在这个领域的经验非常丰富。大概给我们介绍一下您之前的求学包括您的几个从业的经历？英博博士回答：本科本来是学生物，出国的时候本科的同学已经在国外了。因为我读了研究生出国所以说国外同学给我建议说你看看有没有办法去做跟药剂学相关的，这样的话以后可能更接近于应用然后对我个人的兴趣也比较适合。
所以说我就在国外读了药剂学的博士，而药剂学博士的毕业论文就是关于小核酸的递送。当时的项目还是由Alnylam（小干扰核糖核酸药物公司）资助的，然后加入了Dicerna（小核酸药物公司）。这样做小核酸所以说小核酸对我来说工作的时间是最长的，在我心里永远有一个soft corner（特殊地位）。
但是回国毕竟创业的时候你要考虑到一是需求，二是跟自己的经验和经历相关。而这就涉及到我第二份从业的经历在莫德纳。因为小核酸的话在2015年左右有一个巨大的转折，从LNP-based delivery（基于脂质纳米颗粒的递送）就是递送到GaINAc（N-乙酰半乳糖胺）肝脏递送。而我的经验主要是基于这个递送系统就是LNP lipid nanoparticle（脂质纳米颗粒）。
所以说当时我是从原来的第一家公司Dicerna到了莫德纳然后做基于LNP系统的开发。第三份工作就是从莫德纳到基因治疗的公司，也是莫德纳的前高管创立的公司。这是整个三份在波士顿的职业经历等回国的话，也是基于这三份经历选了mRNA作为公司发展和立足的方向。
之前你在波士顿都是在业界，都是在公司里面其实应该也都是有一套比较完整的体系。您回到国内以后开始做mRNA创业，首先是国内可能对这个领域的认知也比较有限然后您也是开始创业就从0到1开始做一家公司。这个是什么样的一个转变？
英博博士回答：转变是挺大的，但是好处是这样子。国内和国外biotech（生物科技公司）Biotech其实它并谈不上什么体系，因为做的都是Emerging technology（新兴技术）。技术是新的那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系，而不是说围绕这套传统的技术搭建一套平台。
这几家公司它的体系其实都是围绕着技术来搭建的，而我觉得在波士顿这些年的工作经验对我整个国内创立公司是有着非常重大影响的。最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知，面对一个比较动荡的环境。生物科技公司从来就是这样，我们必须要去拥抱时刻拥抱着对于未来、对于未知、对于科研的不确定性。
我们就来说一说最近非常大热的莫德纳，是因为它跟默沙东共同开发的肿瘤疫苗在大型的临床试验中获得了三期的积极成果。也导致它的股价盘中一度大涨200%，是一个可能在整个生物医药的二级市场都非常罕见的事件了。您怎么看待莫德纳这一次股价的飙升？您觉得它增长背后是一个什么样的逻辑？
英博博士回答：我们恰好在这个实验结果出来之前的一个周末开了一个off-site（异地）的战略会，一共三天。而我们在战略会上对于整个全球竞争格局的分析包括Wall Street（华尔街）对于莫德纳的认知，认为这个公司未来的看点不在于传染病疫苗而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗。所以说在周中的话正好就看到莫德纳这样的一个三期临床试验一个我们不能说成功但是非常positive readout（积极的结果读出）。
这个实验叫INTerpath-001（III期临床试验），联合Keytruda（默沙东PD-1免疫检查点抑制剂）在黑色素瘤患者中手术切除之后它的无复发生存时间，它的一个巨大的成功跟PD-1（程序性死亡受体1）相比。所以我觉得这个实验验证了一些以前没有被证实、没有被confirm（证实）的一些猜想：第一莫德纳的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司。
如果是一个传染病疫苗的公司那么它的天花板是可预期的，可是如果莫德纳是一个传染病疫苗公司加上一个更大的肿瘤市场就是oncology（肿瘤学），这样的话未来几乎是星辰大海。因为你可以想象整个肿瘤病人的群体，还有一个就是预防性药物的定价和治疗性药物定价的空间又不同。这是为什么我们觉得华尔街或者整个二级市场给莫德纳这么积极反弹或者是积极的反馈的原因所在。
但其实我觉得这样的反馈还只是在路上，未来应该还会有更多的这种positive feedback（积极反馈）也好或者是二级市场正向的反馈也好给到这样一家公司。因为对于这样的一家公司来讲我觉得面对着很大的未知，尤其是做很多开创性的研究人们应该对它只有respect（敬意）。
首先是无论成败更重要的是它为大家趟出了这么一条路，就是个性化的肿瘤疫苗或者肿瘤疫苗在整个肿瘤的治疗以及术后防复发中真的会起到巨大的作用。您刚刚说它是一个星辰大海的公司，默默地研究、默默地耕耘帮我们的观众也简单地回顾一下莫德纳它在肿瘤疫苗的研发是一个什么样的积累然后到了今天这样的一个结果？
英博博士回答：莫德纳公司成立是在2010年，基于的技术平台就是整个的mRNA。个性化肿瘤疫苗它带来的挑战是巨大的因为大家看到的其实还只是科研，但实际上做药从来不简简单单是一个科研的挑战更多的是科研加上整个CMC生产是一个应用技术的挑战。如何能把一款药生产出来而个性化肿瘤疫苗就代表着对于CMC整个生产工艺技术要求的极限。
因为它是一个个性化疗法的产品，同时对于监管来说也是一个新的产品，监管也要面临很多新的regulation（监管要求）或者是新的要求去怎么样子控制这样一款产品的质量。所以我觉得在过去可能现在已经有了十几年的时间里面莫德纳作为这个行业的先驱真的是做了很多在幕后的研发、开发包括对于风险的克服是我们在屏幕前面可能感受不到的。我们也非常期待它后面的积极结果。
您刚才讲到它的临床三期试验，可能像您提到的Keytruda这些对于不是我们这个领域的观众来说可能还是需要稍微多一些解释。也想请您稍微给大家介绍一下它的这个临床三期试验大概是一个什么样的设计，然后它的这个像您说是一个积极结果那它对于黑色素瘤治疗到底意味着什么？
英博博士回答：INTerpath-001这样一个实验是一个全球多中心大概入组了1000多位病人，双盲随机疗法的这样一个实验。一个arm（实验组）就是个性化肿瘤疫苗加上PD-1加上Keytruda和Merck合作的，另一个对照组就是PD-1 only（单药）。在术后切除黑色素肿瘤的患者中因为是比较晚期的黑色素肿瘤患者，这样的患者一般来说在手术切除掉肿瘤之后三个月到一年之内就会有复发也就是肿瘤会重新长出来。
那么它带给公司一个机会就是我可以在很短的时间内就可以看到我的药物是否有效，如果有效的话那么它的无复发时间就应该大大地延长。所以说这也是整个实验设计的一个主要终点primary endpoint就是recurrence-free survival（无复发生存期 RFS）。在这样的一个时间点的对比上，个性化肿瘤疫苗联合PD-1提出的是要远远好于PD-1 only的。
这两个之间的差异达到了统计学的显著意义，这也是大家认为这样一款产品目前它是有极大的成功率的。当然最后还是要看Overall survival（总生存期）就是OS，生存率、总体的生存期是否能有进一步的延长。可是目前来讲无复发生存期就应该是直接对应着生存期的延长，它和最早免疫原性是否能转化成生存率的延长还是不一样的。
因为没有复发那么必然生存期会有一定的延长。刚才像您讲到它临床设计的两个arm也就是两个不同的分组，一边它是联合PD-1药物。我觉得可能我们也可以稍微展开讲一讲首先这个PD-1药物它是什么？为什么要做这样一个联合的机制，相比于不做这个联合它的这个实验设计背后的一些考虑？
英博博士回答：PD-1（程序性死亡受体1抑制剂）可以被称之为肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一，发明者也得了诺奖。我们简称为Immune checkpoint inhibitor（免疫检查点抑制剂）。因为肿瘤之所以能生长是因为它无限生长，它可以抑制免疫系统对它的识别。而PD-1的作用就是去掉肿瘤细胞对于免疫系统的这样一个拮抗，使得我们的免疫系统可以作用在肿瘤细胞上使它不再能无序地生长。
PD-1目前已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石就是cornerstone（基石）。目前认为所有的免疫疗法其实都是应该基于PD-1的基础上。一会儿可能我们还会谈到另一个甚至是对于PD-L1低表达的病人，临床有些医生认为病人也仍有可能从PD-1的使用中获益。
而这样的话个性化肿瘤疫苗它相当于是给免疫系统点上一把火，让免疫系统能更好地识别肿瘤细胞。但是如果识别了肿瘤细胞可是如果能抑制免疫系统的攻击的话，这就是immune tolerance（免疫耐受）的一个概念还是没有效果。而PD-1就可以把这个去拮抗的作用去掉，免疫系统可以识别、可以攻击这样的话可以起到1加1大于2的作用。
所以说这也是个性化肿瘤疫苗和PD-1联用能起到非常好的这么一个疗效的原因所在。对，这个个性化肿瘤疫苗它在莫德纳的发布中用的是个性化新抗原疗法。首先这个“个性化”包括新抗原，包括您刚刚提到利用这个肿瘤疫苗是可以帮助免疫细胞更好地去识别肿瘤。那它这个个性化的新抗原疗法或者肿瘤疫苗，它大概是一个什么样的机制？
英博博士回答：传统的肿瘤药物大家基本上都是会面临一个杀敌一千自损八百甚至是杀敌八百自损一千的局面。因为它很少可以完全区分快速分生的肿瘤细胞和快速分化的人体正常细胞，所以说我们可以看到病人有这种恶心、呕吐、脱发的现象。这就是因为这些药物也会攻击胃肠道的细胞以及我们的毛囊细胞，所以造成这些不良反应。
而个性化肿瘤疫苗它的作用是我们一定是针对只在肿瘤上表达的新生抗原，把肿瘤我们叫它疫苗也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理使得我们机体把这种肿瘤细胞当作一个外来病毒来识别。所以说可以起到精准杀除的作用，这样的话个性化肿瘤疫苗的病人或者是受试者在临床上不良反应是极低的而且病人的依从性也会非常好。
可以说我们认为或者说我个人的观点，个性化肿瘤疫苗可以是基于所有疗法上对于病人的一种极好的补充。可以使得你的免疫系统能更有效地、更准确地杀伤肿瘤细胞而不去攻击正常的人体细胞。
个性化的意思就是一人一药，针对不同的病人，我们要有不同的药物开发。每个人的肿瘤其实是一个非常异质化的，就是它的heterogeneity（异质性）是非常高的。这个异质化是指的因为每一个人的肿瘤其实是自身的细胞突变产生的，所以虽说都叫肠癌、非小细胞肺癌或者是都叫胰腺癌，但是每个人的肿瘤是不一样的。如果你把这样的一个肿瘤当作一类病来处置的话，那么病人最后只能获得一个Average survival（平均生存期），预期之内的生存期。
但是个性化肿瘤疫苗不一样，是我们每一个人的肿瘤当作一个Individual disease（个体化疾病），当作一个个性化的疾病来处置。只有开发针对每个人肿瘤上面的特异性的新抗原，而这就涉及到一个新抗原，就是肿瘤上面特异的标记物。我们把这一段识别出来把它做成疫苗打回到人体内，相当于是指导免疫系统特异性地去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞。
从而可以使得免疫系统不去攻击那些正常的细胞，所以说这是整个个性化肿瘤疫苗它的设计原理以及它为什么可以达到这样疗效的作用。整个这个制造，它大概要经历一些什么样的步骤？生产过程来说的话，个性化肿瘤疫苗堪称是药品制造的nightmare（噩梦）。因为从开始的取样到最后产品生产出来，记住它跟传统的细胞疗法还不一样。
因为肿瘤的病人他的病情发展是非常快的，我们不可能让肿瘤病人在术后等太久。业界认为4到6周是一个最佳的期间，因为切除掉肿瘤之后病人不管怎么样都要有这样一段时间的恢复期再用药。术后恢复期如果你能把药物生产出来，就等于说是一点都没有去影响、去耽搁病人接受治疗的窗口。如果是你耽搁了的话，那么这些肿瘤细胞可能很快又会重新生长出来，大家可想而知给治疗就会带来巨大的挑战。
可是在4到6周把这样一个个性化的产品生产出来，对于任何公司来说符合药品生产、制造管理的这种条例的角度来说都会是一个巨大的挑战。因为第一要先从病人上面取肿瘤细胞以及肿瘤旁边的正常组织，两相对比测序去获取我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达并且可能引起高度免疫原性的，我们叫新生肿瘤抗原也就是neoantigen（新抗原）。
然后把这些新抗原用反向就是reverse engineering（逆向工程）的方式把它编码成mRNA的个性化肿瘤疫苗，再包裹在LNP（脂质纳米颗粒）就是Lipid Nanoparticle 脂质纳米颗粒中，最后还要经过一系列的QC（质量控制）过程然后打到病人体内。整个过程要在4到6周之内完成，对于整个生产的挑战是非常巨大的。
这和生产一个Generic drug（通用型药物）或者是一个通用型的产品大量地生产、广谱型适用于病人它面临的挑战是完全不一样的。可以给我们再稍微细讲一讲，您说4到6周其实是一个挺长的时间。从做肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法，它每一步大概是需要经历多长的周期？也可以给我们稍微拆细讲讲可以稍微讲一讲几个步骤。
第一步是取样，第二步是测序。测序的这一步很关键因为它是识别我们肿瘤细胞里面特有的这些新抗原和正常细胞里面哪些是在正常细胞里面没有覆盖的，所以说这一步很关键。然后通过这些新抗原要通过自己的算法这点又很重要因为基于现在整个AI的发展它要预测哪些是真正有意义的新抗原。这些过程都可以很快，相对而言有多快？随着技术的发展我们可以说是几天就可以完成。
有了这些序列之后我们要生产mRNA，这一步通常mRNA的生产是用叫in vitro transcription（体外转录）IVT的方式。那么我们需要DNA（脱氧核糖核酸）的模板，这个模板获取的方式不同可以有质粒的方法可以有其他的方法。所以说这里面又可以体现出每个公司对于整个CMC技术的把控和把握，生产了DNA模板之后然后在DNA模板的前提下在体外就是IVT我们也叫in vitro transcription整个是cell-free（无细胞）的方式然后把mRNA生产出来。
生产出来之后要进行纯化因为这是产品这是药物，生产出来之后的话然后得到了纯化的mRNA。这一步DNA template（DNA模板）可能是要Multiple days to weeks（数天到数周），然后是到mRNA生产这个基本上一天就可以完成。然后包封就是包裹在脂质纳米颗粒里面大概一天到两天也可以完成，但后面因为是一个药品所以说它的质量检测它的QC过程这个是必不可少的。
整个这个过程我们说的就是1到2周再把它打回到病人体内，所以说你可以看到4到6周其实给我们真正留出来的生产的时间并没有想象中的那么多是要完完全全按照非常紧凑的流程来做的。这也就是目前来讲为什么各个公司包括艾博生物我们都在大力发展自动化的一个原因，因为如果没有自动化的话整个流程就不可能做到无人干预在这样一个紧凑的时间范围内把它完成出来。
您说的这个自动化是在刚刚提到的步骤中什么样的环节可以做到自动化呢？几乎是从取样、测序然后测序拿到了序列之后整个过程可以通过自动化来完成，这是我们目前可以做到的一个水平。我再理解一下我们从术后的肿瘤患者从他切除的肿瘤组织中拿到这个样本然后把这个样本后面的环节就都挪到公司或者公司的实验室里面去进行是吧？对。
测序的这一步样本的分析可以在医院因为这是最节省时间的任何一步转运都需要时间。测序之后我们拿到了序列的信息这一步在云端就可以完成，然后公司等于说是就开动自己内部的machinery（生产体系）整个一套流程下来把个性化肿瘤疫苗生产出来最后端到端再运回到医院。自动化过程中的难点会在什么环节？每一步都是难点既要它全自动不能有人干预任何一步有了人为的干预那必然就会成为一个bottleneck（瓶颈）。
但是每一步的话等于是你要设计出一套足够通用但又足够精准的流程可以使得每个人生产出不同的产品都能达到最后你一个质量控制的要求。所以说你可以想象对这套系统的挑战是巨大的。我想比如说莫德纳他们的这一个三期实验入组了1000多个患者如果是在您刚刚描述的自动化的情形下这么多病人的样本它是意味着你的这个实验室要有一个非常大的分析产能吗？
你可以把它理解成一台一台单独地为每个病人设计的机器来生产每一个病人需要的产品但是这1000多个病人不是同一天入组的他还是有分隔的对吧？只不过是到了未来真正商业化的时候那么你面临的病人群体将是巨大的怎么办。所以说这里面你又要保证每个病人生产样品或者是药物生产的及时性但是要防止交叉污染因为我们毕竟做的是每个人不同的产品就需要每个不同的机器只做一个病人的产品。
做完了之后它还要进行适当的消毒然后QC才能用来进行下一个病人产品的生产。在这个过程中除了自动化每个公司还需要大量地应用一次性的设备这就是我们所谓的disposable（一次性设备）避免这种cross-contamination 交叉污染的风险。刚刚我们提到莫德纳它的这个现在临床试验设计是针对肿瘤手术后切除后的这样一些患者，我知道大家对于肿瘤疫苗的一个非常兴奋的点在于我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者都提供了一个治愈的希望。
从莫德纳这个设计来说就我们怎么解读它为什么是针对肿瘤术后的患者以及这个是不是意味着其实不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗这里获益？目前来看简单来回答你的问题是的，只有术后的患者获益是很明确的。因为在术后肉眼可见的肿瘤用手术刀就可以清除了，我们mRNA个性化肿瘤疫苗针对的是肉眼看不见的散落在你组织中的这些你是没有办法用手术刀清除的。
这样的话就需要用我们体内的免疫系统来识别而个性化肿瘤疫苗恰恰就起到了这样一个作用。如果原发性肿瘤在的话相当于是两股势力的对抗，一股是肿瘤疫苗加上PD-1试图调动免疫系统对它进行攻击另一方面是肿瘤自身对免疫系统有一个耐受拮抗的作用。这一部分目前我们只能说它还没有被完全验证但是并不代表未来它不可以。
下面是我个人一个完完全全的Wild imagination（天马行空的设想），未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合就可以搞定了。肉眼可见的用手术刀，肉眼看不见的用个性化肿瘤疫苗调动我们整个的免疫系统来对它进行围追堵截。然后对于那些不可手术的怎么办？如果介绍一下什么样的患者肿瘤的形态是不可手术的？
我不是临床医生，首先如果你已经有很多这种转移的、多发的你不可能切的部位太多对吧。但是我们觉得有一点很明确从我的角度如果说我们可以用现有的药物对于肿瘤进行降级首先如果是肿瘤太大的话把它从比如说4级降到3级或者是说把它变到可以清除那么这一类病人就可以又回过头来适用于个性化肿瘤疫苗的疗法。
还有一种是大家认为即使手术切除可能也不会获益是因为已经有很多多发病灶微小病灶的转移了。这个时候现在整个个性化肿瘤疫苗就可能改变这一认知，从临床医生的角度我把最大的原发性肿瘤切除其他的很微小的肿瘤它的免疫拮抗、免疫抑制还不是很强的时候是不是通过个性化肿瘤疫苗和PD-1的联用我也能起到极大程度上去杀死肿瘤甚至是大大延长复发周期的可能？我觉得它给人带来的想象空间是巨大的。
听您这样讲切除了一个肿瘤它可能有一些微小（病灶）转移到了身体的其他部分也可能是靠我们的PD-1药物联合肿瘤疫苗一起去清除其他的身体中的残余。用了这个PD-1和肿瘤疫苗这个药它其实是分散在身体各处的是可以围追堵截其他的一些逃逸的肿瘤的微小的这些病灶。对，它本身的机理就是训练我们的免疫系统使得我们的免疫系统可以识别散落在身体各个部位的肿瘤细胞把它当作分散在身体各部分的病毒来处理。
所以说它叫个性化肿瘤疫苗但是它其实并不是一个预防性的机理，它更多的是一个治疗性的机理。我看到莫德纳新闻稿里面它还提到说新抗原设计针对肿瘤患者身上的可识别出来的肿瘤特异的标志物不超过34个，为什么是不超过34个？这个背后是有什么门道吗？理论上讲有多少个我们都能做但是当mRNA达到一定长度的时候或者之后它的翻译效率它翻译成蛋白的效率可能会有所降低生产的挑战也会大。
34个是上限但不是生产的上限，只不过是我们认为它是一个风险收益比这样的话可能是更make sense（说得通）。还有一点是这个项目的开展是远在10年前了早期的时候AI以及各种算法、新抗原的预测并没有那么发达。我们当时想的是整个业界即使是只有10%的命中率34个新抗原也好20个新抗原也好我有两个新抗原可以精准地识别肿瘤细胞的话那么免疫系统就已经可以去把肿瘤细胞杀死了。
这跟病毒的抗原机理是一样的我们并不需要很多个我只需要识别你身体（病原体）的任意一个部分我都可以去识别肿瘤细胞。所以说把上限设置到34个只不过是给自己更大的空间，但是目前随着AI技术的发展随着预测能力的提升其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者并不需要Up to（多达）34个这么多新抗原。反而它识别了这么多的新抗原然后又都很精准的话就说明这个肿瘤疫苗它去猎杀肿瘤的概率就会更高了对吧？
这里面是有pros and cons（利弊）就是说量是固定的做一个新抗原的话针对这一个新抗原的免疫反应肯定是最强的，如果分散到多个的可能每一个反应就没有那么强但是也不会说是降低了30倍那个样子。可是另外一点你说得非常准确或者是非常好的一个补充就是肿瘤细胞为什么抗药性这么强是因为它会逃逸。所以说如果我们能覆盖的新抗原越多那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低，这是人类和肿瘤细胞这样一场较量和斗争中我这个网撒得越大那么理论上讲肿瘤细胞就可以杀死得越干净。
您说那个“逃逸”如果我具象点去理解就相当于说可能我们针对的本来是这个肿瘤身上的新抗原结果它突变掉了所以就抓不住它。但是我们因为抓手很多所以说就可以更好地去抓住它？没错，它一次性突变掉一个新抗原的概率很高可是一次你要突变掉5个新抗原我觉得这种概率你可以做做乘法基本上就变得非常低了。我们有一个业界大概公认的标准比如说多少个抗原是比如5个或者10个，多少个抗原是一个比较稳的去抓住肿瘤的底线呢？
我觉得每个肿瘤每个病人的情况可能都不一样。一个假想就是至少只要能识别一条肿瘤抗原那么我们的免疫系统就有可能去杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞。至于要有多少个防止突变的话我觉得是需要未来真的这个临床试验随访到很久之后我们才能看到是不是要新生的肿瘤细胞是所有的这些新抗原都没有的还是说新生的肿瘤细胞也可能是包含了这34个新抗原的某几个但是实际上它就已经可以避开免疫系统对它的识别了或者它可以开发出对免疫系统的耐受。
是的，我们还是一个临床的科学还是需要不断经由数据和实验才能看到。没错即使临床试验最后观察到成功观察到生存期的延长可能还需要更长的随访期能给我们提供更多的一些信息以及科学上的判断。这个实验它的设计是针对黑色素瘤的适应症，我想华尔街二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景也是因为觉得它可能未来可以覆盖到更广泛的肿瘤范围。也想请您帮我们理解一下首先为什么莫德纳它先选了黑色素瘤作为第一个适应症来研究？
您觉得它后面再去延展到其他的肿瘤类型中可能会遇到什么挑战吗还是其实也是大概率会使用的？为什么选择黑色素瘤刚才我讲比如说是它包含了临床IIB期到IV期的黑色素瘤患者原理就是因为这部分患者术后最快三个月慢一点的话一年会有肿瘤复发。所以说可以给我们一个早期读出不需要去等很久很久才知道我这款产品有没有效，对于我们对于科技公司而言快速成功和快速失败都可以接受这样我可以赶紧去基于我成功、失败的经验去开发下面的产品。
但是最难以接受的就是要等很久之后我才知道答案，所以说黑色素瘤等于说是第一有非常大的市场需求第二它确实可以给公司提供一个早期读出的窗口这我觉得是公司在选择适应症方面一个非常明智的策略。而它目前在黑色素瘤上的成功验证了它不是针对某一个肿瘤它是针对于个性化肿瘤疫苗对于肿瘤杀伤的机理性的验证，所以说对于未来其他的瘤种我们认为只是一个matter of time 时间问题。
临床试验需要达到它经验上的进展时间就会观察到整个用药患者他的受益，这个时间到底有多久？所以说莫德纳很快我相信也是基于它们在黑色素瘤方面进展的一些临床结果的获取阅读。所以说它们非常快速地也开了非小细胞肺癌的临床三期试验一系列的适应症，接下来比较快速可能下一个会出现的读出的适应症是什么？您这边了解吗？我觉得我们先不要太急着去看下一个适应症因为这个实验目前只是一个无复发的终点我们还是最后希望它尽快能获得一个正式的获批。
而这样的话它的获批代表整个一条路线的打通就像当年新冠疫苗的获批一样，所以说莫德纳快速又开发了RSV（呼吸道合胞病毒）以及流感疫苗而肿瘤疫苗我们相信也会是这样它代表着不是一个产品、不是一个病种的成功是整个mRNA技术路线对于整个肿瘤治疗领域的一个巨大的突破和成功。是的也非常期待，不同的肿瘤它现在的标准治疗方案是有很大差异的比如说像胰腺癌大家都会说它是一个“癌王”因为现在没有很好的治疗方案。
对于比如说像肺小细胞肺癌因为有非常多的驱动基因异质性的一些研究所以其实也是有非常多细分的疗法它的标准治疗方案也在非常快速迭代。当然对于所有瘤种来说都是一样，从这个角度来看的话对于不同的肿瘤可能它现在标准的治疗方案就在不断地迭代和提升。比如术前有一些像您提到的通过药物的治疗肿瘤可以有一个比较好的控制对于它后续的复发肯定也有一个更好的预后。那这样的话相当于随着治疗标准的不断提升其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发问题它验证的标准也在越来越提高。
如果考虑到现有的治疗方案对于肿瘤疫苗来说您觉得可能更适合的是一些什么样的肿瘤范围？是不是对它的应用范围来说其实也还是有一定局限的？我觉得首先对它应用范围来说应该没有局限，只不过是对于它的临床方案策略上来讲
临床设计上来讲的话，会有比较多的挑战，但是这对于病人、对于患者来说也是一个好事。因为如果现有的药物已经非常有效了，必然会代表着他的生存期的延长；如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话，那就要在这个生存期上有进一步的再延长。可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上，也可以使得病人获益，这是我觉得临床设计的一个挑战。就是你要观察的时间可能长，但是我们观察到一点：因为艾博生物自己也做肿瘤疫苗，包括固定抗原的和个性化的。我们发现，肿瘤疫苗效果最好的时候，是在你的免疫系统还比较健全的时候。
你不可能在免疫系统已经被化疗、放疗药物摧毁之后，再用个性化肿瘤疫苗期待还能唤起这种免疫系统的激活对肿瘤细胞进行攻击。有一句话就是“You can't keep beating a dead horse.”（不要对已经失去作用的对象徒劳用力）。这个免疫系统如果都垮掉了的话，那么个性化肿瘤疫苗也是无处发力。所以说对于个性化肿瘤疫苗而言，它先选择了一个术后切除，也就是他的免疫系统是在一个比较正常的状态。
当然了，根据每一个瘤种病人的情况，我觉得医生可能会有不同的判断。包括未来它是不是一个“Total game changer”（彻底改变局面的因素）。尽管现有的药物也比较好，但是可能如果把肿瘤切除掉，个性化肿瘤疫苗可以极大程度上去杀死剩余的这些肿瘤细胞。可以使得无进展的生存期得到巨大的延长，这一步我们未来也是翘首以盼的。它有可能是改变整个肿瘤治疗一个机理机制的临床试验。
我们一直在说无进展生存期，这个是不是意味着肿瘤疫苗或者说现在这些癌症疗法它其实达到治愈还是比较艰难的？因为后面可能还要再进展。正好你提到一些，刚才有一个表述不准确：就是在莫德纳的这个临床试验中，它其实用的是无复发生存期。无进展生存期和无复发还不一样，“无复发”的话，简单说就是把肿瘤切除然后肿瘤没有复发。这样的话病人达到一个什么状态？实际上是一个“tumor-free”（无肿瘤）的状态，没有肿瘤了。
那么它对于肿瘤而言，它就是起到了治愈的这样一个效果。相比于原来三个月到一年之内肿瘤就复发，我们对于这一部分的肿瘤患者其实对他生存期的延长是有一个巨大的期待的。我相信大家听到现在，已经知道肿瘤这个疫苗它不是针对健康人的预防肿瘤的疫苗，而是针对肿瘤患者。但是我们识别这个肿瘤患者之后还是有很大的几率后面可以给他治愈的，利用这个肿瘤疫苗。
没错，它只不过是用了疫苗的一个机理；更准确地说是用肿瘤疫苗来唤醒、激活我们自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞。所以说这是它被称之为“肿瘤疫苗”的原因所在。你也提到说，包括像艾博生物其实除了在用这种个性化的肿瘤疫苗的技术路线以外，还有一些像您刚刚说的是固定的抗原的这一些疗法。确实在肿瘤疫苗研发的领域里边，莫德纳的这一款药物它采取的是一个个性化的新抗原路线。
但在这个之外其实还有很多其他的产品、其他的公司，包括艾博生物都在做肿瘤疫苗的研发。也想请您帮我们盘点一下：现在莫德纳是第一个临床三期有一个比较积极的结果，其他的一些公司在临床进展比较靠后、比较接近上市的这样一些产品管线中，哪些公司在布局国内国外的？它们又是采用一些什么样的技术路线、治疗一些什么样的肿瘤类型。
首先，肿瘤疫苗的这个概念不是一个新概念；而肿瘤疫苗包括它的技术路线也不只是mRNA这一条技术路线。它包含了核酸，比如说是DNA、RNA（核糖核酸）；它包含了多肽——像最早的时候在美国有一些公司，我就不提名字了，有些公司已经不复存在了；然后还有用细胞疗法，比如说病毒载体或者是DC（树突状细胞）这样的疗法。所以说这几大类是整个肿瘤疫苗的技术路线。
它的机理可以是固定抗原的，就是“off-the-shelf”（现货型）。它的优势是比较快捷、马上就可以用，即插即用。它主要针对的是一些“Driver mutation”（驱动突变），就是驱动性的突变基因，像EGFR（表皮生长因子受体）、像KRAS（KRAS原癌基因）。但是它的挑战就是：首先不是所有的肿瘤病人都一定有非常明确的突变基因；其次，这些突变基因在人体内已经存在了很久，它是慢慢发展来的，机体可能对它有了一定的耐受。
但是这样的话就需要看：到底是疫苗的力量更强？还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强？这两条技术路线，个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗都是有很多的公司在做。我们还统计了一下大概一半一半。所以说技术路线是各有优势：如果是现货型产品就可以做的话，很简单、更快、更便捷、成本更低；如果是这些都没有的话，那么个性化肿瘤疫苗带来的优势肯定是它的免疫耐受是比较低的。
其次它是一个个体化疗法，所以说使得每个病人针对于自身的肿瘤都有了一个更好的治疗方案；但是它带来的挑战就是周期长、成本要高。这也是为什么艾博生物在这些年我们不断地通过自动化要开发的产品：除了在科学上它是行得通的“Scientically sound”（科学上成立），其次它对于中国这套病人群体还必须是“affordable”（可负担的）。让病人可以承担得起这样一个个性化疗法的费用，这样的话我们认为才是一款真正的好产品。
而目前来讲的话，我们自己在整个个性化肿瘤疫苗的研发上我们认为我们的产品在价格上是会非常有竞争力的可以让老百姓都负担得起。我们等一下再深挖您说的这个成本上的巨大优势，除了莫德纳之外还有哪些国外包括国内的公司现在是在肿瘤疫苗上有比较广泛的布局？如果是从技术路线来说的话，可以看到比如说明确的不同的派系吗？还是其实大家都是在两条腿走路。
很显然BioNTech（拜恩泰科）也是在这方面有布局，它的路线包括它给药的机理都和莫德纳不一样。目前来讲我们觉得莫德纳的成功代表了这条技术路线的成功，但是不代表其他路线不可以走得通。所以说整个行业还是在一个摸索的阶段。我觉得国内有很多公司、国外也有很多公司在做这样一方面的事情，大家前赴后继就是因为我们都看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力。
以及它对于现有的所有疗法都可以是一个很好的补充，而不是一个竞争者的角度。因为其实现在中国的生物科技技术公司的原发创新和技术能力其实都是有目共睹，在全球也是越来越卓著的一个地位。然后我们也可以看到领先的跨国药企也是来中国疯狂扫货，获得这些中国的生物科技企业它们的产品在全球的这些研发权益。在这个里边肿瘤疫苗算是其中一个。
在中国整个这样的一个生物科技的研发生态里边，它的能力和比如说美国相比您现在怎么看待两边研发能力的比较？中国是叫齐头并进还是说其实可能还是在怎么讲技术水平上有一定的差距。在进度上肯定是有差距，因为毕竟临床研发上人家已经是三期有一个非常好的读出了；但是在理解认知上面我觉得大家的差距并没有想象中的那么大。
尤其是现在随着AI技术的发展，随着大家对于算法的提升甚至是不排除有一定的后发优势；同时国内的临床推广或者临床资源也比较丰富。只要大家坚定了相信选择这条路线的话，那么应该很快就会有一些积极的结果可以在近几年内和大家分享。但是另外一点：个性化肿瘤疫苗它不是一个产品，它是整个一套算法和工艺。
所以说国外大药企在如果说您说扫货也好或者是来中国并购项目也好，它不是简简单单地要拿走一个产品。它要整个去“take way”（拿走）或者是说要把你的算法、要把你的工艺都要进行当地化的部署才能真正去开发个性化肿瘤疫苗。因为你很难想象在中国或者是在其他地方生产出的个性化肿瘤疫苗要运到欧洲、美国去给那边的病人使用。
那么这样的话路程整个的运输时间它的成本都会巨大地提升。所以说个性化肿瘤疫苗它包含的所有的这些都需要进行一个本地化的部署，尤其是在生产的环节。听起来像您提到这里边的算法包括这些工艺技术尤其是算法其实它里面是有非常多的独有的、独到的这样一些知识产权也好。
其实我觉得就越来越像AI，因为我们现在看到中美之间的AI之争其实美国也是对中国有很多限制。两边在保护自己的AI知识产权上都有很大的动力。像肿瘤疫苗这样它AI元素很重，这个会不会也是成为一个比较敏感的领域？首先它用到的算力远远没有我们想象中那么高；其次就是各个国家都对于自己的人类资源有着很好的保护。
简单来说就是人类遗传资源不出境，出境需要审批。只要在本地化进行了部署，人类的遗传资源、测序资源不出境的话那么我觉得没有什么真正大的风险。如果是莫德纳在2015、2016年可以做的事情“Way before”（远早于）我们说的所谓的AI时代，您可以想象它对于算法算力的要求是没有那么高的。
它不是一个特别高精尖的、没错的肿瘤疫苗。我记得您最开始提到说它的安全性上好像也是相对比较可控的，正好我也想稍微展开理解一下。因为我们知道像CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗其实它还是有很大的不良反应的风险，治疗之后是要非常紧密的监控和管理的。对于肿瘤疫苗来说它现在这个安全性上我们是一个什么样的理解？
基本上如果肿瘤患者本身需要住院那病人就正常地住院好了；如果是肿瘤患者不需要住院那么几乎肿瘤疫苗可以做到“outpatient care”（门诊）。就是到医院来打一针肿瘤疫苗、打一针PD-1然后回家。从机制上来说它不会有什么，它不会有超过mRNA其他传染病疫苗的不良反应。再给我们科普一下常规的mRNA的传染病疫苗它有哪些不良反应？
其实根据临床的报道无非就是发热然后恶心、呕吐、乏力，注射部位肿胀这些头痛。但是相对于传统的化疗药物和肿瘤的其他药物相比的话，肿瘤疫苗或者mRNA疫苗的不良反应简直是可以忽略不计了。比如说个性化的新抗原疗法它是相当于把新抗原的编码的mRNA注射到人的体内，它不会引起免疫系统的过激反应吗？
像比如说CAR-T的话它可能会有一些免疫系统的过激反应然后会导致比较严重的不良反应。这个的话CAR-T的不良反应主要是因为T细胞的快速激活，我们简称是“Cytokine release syndrome”就是CRS（细胞因子释放综合征）。所以说它的机理是不一样的。mRNA的肿瘤疫苗毕竟它是有一个先缓慢注射到体内然后缓慢表达抗原，然后激活免疫系统、激活T细胞来对它进行识别的过程。
所以说mRNA的肿瘤疫苗目前在临床上对于CRS或者免疫系统的、或者免疫因子风暴CRS这方面的报道目前应该是少之又少的，我似乎没有了解到很多。从机理上来说它不会这么快速地、剧烈地去引发免疫性反应，完全不会的。而且它是肌肉注射，当然也有静脉注射BioNTech是采取静脉注射的方式。
在胰腺癌这还是一个百花齐放的时代，最后不是说只有某一条技术路线能成功。艾博生物现在在肿瘤疫苗方面是一个大概什么样的布局？然后什么样的思路在做肿瘤疫苗的开发。我们基本上是特异性的肿瘤疫苗，我们叫TSA（Tumor-specific antigen 肿瘤特异性抗原）还有TAA（Tumor-associated antigen 肿瘤相关抗原）。它们的区别是什么？
它们区别就是：肿瘤特异性抗原几乎是那些驱动突变EGFR、KRAS；肿瘤相关抗原就是这些抗原是和肿瘤密切相关的，像NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌抗原1）、像TP53（肿瘤蛋白p53基因）这些。个性化的肿瘤疫苗那就完全是新抗原了，它是每个病人都不一样的是一段很短的肽段然后把不同的肽段串接在一起。所以说这三个技术路线我们都进行了一些尝试。
我再理解一下您说特异性的肿瘤突变和一个specific一个是associate，它们机理上的区别是什么？是否是driver mutation（驱动突变）？是否是驱动基因的突变。对，它这驱动基因再帮大家理解一下：驱动基因简单来说你的肿瘤的发生就是因为某一个基因的突变、点突变或者多个点突变造成的。像非小细胞肺癌和EGFR的突变是有明确的证据的；像胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌跟KRAS的突变也是直接相关的。
但是有更多的肿瘤其实它是没有这样一个非常明确的Driver mutation就是驱动基因因果关系相当于对的，只不过是在很多的肿瘤患者里面我们通过肿瘤采样都观察到了这个基因突变的表达。所以说我们把它称之为肿瘤相关抗原，如果是有足够多的病人表达这样一个抗原的话那么我们就可以针对这个抗原设计一款肿瘤疫苗。回过头来这一部分病人都可以应用这种现货型的肿瘤疫苗，它的优势像我刚才讲的就是便捷然后成本低。
那是不是可以理解个性化的新抗原疫苗其实它也就是一种肿瘤相关性的基因突变的一个子集？但是它是一个个性化的，它肯定相关然后它是跟每个人相关。每个人与每个人之间它的交叉overlap（重叠）就会很低。刚刚打断您，您在讲的是艾博生物在肿瘤疫苗方面的技术路线和布局请您继续：你是怎么去设计整个肿瘤疫苗的研发？有突变基因的就试试突变基因像EGFR、像KRAS；没有的话先看肿瘤相关抗原。
最后如果真的个性化肿瘤疫苗我们可以做到把它的周期变到四周，目前来讲看起来是可行的。然后把它的成本整个一次的生产成本控制病人在可以接受的范围内那么我们觉得未来可能个性化肿瘤疫苗它虽说是个性化的反倒有可能变成一种通用性的疗法。因为它几乎可以不去看病人的肿瘤类型、不去看病人的原因，所有的肿瘤、所有的病人我们用个性化肿瘤疫苗可能都会起到一定的疗效。
您说成本控制在病人可以接受的范围这大概是一个什么样的定价水平？这个不是很方便完全透露，但是可以想象CAR-T的话如果是几十万一针大家对于CAR-T的疗效百万一针很认可的，但是就是因为它价格的高昂使得很多老百姓是承担不起医保也负担不起使得它的受众群体就大为受限。而且CAR-T公司在国内也面临着一个非常困难盈利的情况。
从我们的角度来讲如果做这样一款产品就必须要把它做成是大家可以经济上承受的。所以说我们针对这方面做了非常多的研究，为什么要在这个阶段做这方面的研究？是因为你的算法、你的生产工艺流程一旦进入了临床你就不能再变了。未来5到7年的临床时间内你整个算法和工艺是不能有任何更改的，所以说必须要在进临床之前把这套算法和工艺确定下来。
而且我们必然是有信心它在未来既可以做到有效性同时要兼顾它经济上的可及性。是不是稍微可以帮我们拆解一下在不透露太多敏感信息的情况下在做个性化的肿瘤疫苗中哪一些环节的成本是特别高的？如果您用一个自动化的方式和您整个优化的设计可以在什么样的方面实现一个大概什么水平的节降。
这里面其实要有很多像我刚才（讲的）一次性耗材，因为要避免交叉的污染所以说这一部分的成本其实是比较昂贵的。如果我们用100%来看，比如说莫德纳它现在去做个性化肿瘤疫苗的总体成本它大概分布会在什么地方？然后您觉得什么样的环节可能是有一个节降的。首先每一个公司的CMC它的工艺都是保密的所以说我们在外界无从得知，但是美国的医保系统它可以负担得起天价药。
基因治疗的产品可以卖到百万美元一针，而中国的话我们自己估算了一下大概可能最多几十万的费用。不是成本是老百姓可以接受的，而这样的一个费用我们认为是一个“lifetime cost”（终身成本）。所以说你把它往回推的话，我们要把成本控制在一个怎么样一个范围内才能去真正地实现既能负担得起公司又可以实现盈利的水平就是一个“profitable”（可盈利）。
其实有的时候做大容易做小反而难。从大哥大到现在的iPhone你要把所有的很多的零部件放在一个很小的设备内它其实面临的挑战是最大的。而我们目前就是可以把整个的生产流程把它做成一个缩小化的全自动的设备端到端从mRNA的制备到最后制剂的生产。所以说你按到一个开始键过几个小时之后整个的mRNA疫苗就可以生产出来。
而这样每一次开机它生产的mRNA疫苗几乎是病人整个一生所需要的、整个生存期肿瘤疫苗的量。所以说我们觉得目前它的产能、它的成本是可控而且是可持续的一个状态，相当于说可能一针下去一次就可以解决这个问题它整个后面也不会再复发。这是我们的一个愿景：一次可以解决一次的问题，还是需要多次的？它和PD-1是一样每三周一针。
对就一个疗程，整个一个疗程下来我记得莫德纳它的那个应该是
大概一年左右的疗程，基本上差不多了。因为回头的话，我们还会看针对不同的肿瘤、不同的情况，也许疗程也会长短不一样。但好处就是还是回到那句话，病人的依从性是比较好的，因为它真的是比较安全的，不至于说生活的质量受到巨大的影响。
再说回来这个成本，比如说您刚刚提到有取样、然后要有测序、后面要做DNA的模板、然后再生产出mRNA、然后再要做QC质检，最后再回输到病人的体内。这个环节中可能大概它的成本分布，比如说百分之多少？大头可能是在什么地方？如果您说有一些自动化或者工艺上的优化，它可能是在什么样的环节造成一些成本上的节降？
我稍微讲一下。我们现在看起来，大头还是在一次性的这种耗材上面，就是全流程中的一次性耗材。对，全流程。因为这个部分你如果想避免交叉污染的话，必须用一次性耗材，做到真正的每一个人用一套这种耗材。所以说这部分的耗材我们认为未来也是有巨大的空间，它的成本会进一步下降的。
因为随着需求的上升、耗材生产规模的提升，每一单的成本可能就会大幅地下降。如果说哪一步有一个是可能是最大的一个Cost driver（成本驱动因素）也好，或者是使得它的成本是最高的。我们现在看起来可能它是分散到各个部分。
而这套自动化的设备它不只是说一次性耗材的使用上做到了优化，它同时对于整个系统的死体积的控制、整个系统中这种废弃液它的控制降到了最低。而且如果没有人工参与，你把人的这部分成本也节省了下来。
节省人这个很好理解。您说“死体积”然后“废弃液”，这个是指的什么？如果是你需要用人来接它流出来的液体的时候，那么你就要考虑到我接多少、是不是最开始这些你不要接、最后面那一段你不要接。这每一步都会有损失，可是如果我们把它设计成自动化控制的话，很显然头一秒或者最后一秒你可以精准地控制。
所以说每一步的死体积把它降到最低，那么你整个生产过程中所用到的这种consumable（耗材）或者是它的raw material（原材料），它这部分的使用就可以降到最低了。
这部分真的是每一个环节都需要去考虑，最后才能出来一个overall（总体），就是总体成本上有一个大幅的下降。相当于其实是在每一个步骤都要抠细节，都要把这一个节降给做出来。
没错，也是得益于我们在早些年的一些积累。像公司建立了一套大规模的mRNA生产自动化平台以及包括了QC，但这个是整个一间房间。所以说做大容易、做小难。你要把那么多的仪器现在要重新把它做成小的设备，把它放到一个几乎是可以Portable（便携）的这样一套device（设备）里面去的话，你可以想象它的工程挑战是比较大的。
您公司在做自动化的里面是怎么样可以实现工程上的优化？您是有一些什么样的团队它去实现这种肯定还是原来做技术开发的这个团队，做过它的放大。现在的话是同样的思路但是你要反向思维，把它怎么样子做到最小化。
然后我们再和外部的一些合作伙伴来合作指导他们按照我们的思想思路设计去帮助我们把仪器做出来，然后我们不断地测试验证。所以说这个过程其实是需要一点时间的但是它的好处是未来可以实现标准化这样整个一套的生产不再依赖于人完全是机器程序来完成。
所以说它也可以做到可复制性。如果是临床试验一期、二期的话十几个、几十个病人你很容易控制；三期临床试验上千个病人，最后商业化上可能我们是百万级的病人的时候只能靠一台一台不同的仪器来控制它工艺的可重复性。
这里面是不是也需要一些跨界的人才参与？就不是常规的生物医药领域的人才。我们公司的话从新抗原设计的角度、从算法优化的角度，这方面本身就需要一些Interdisciplinary（跨学科）人才。
所以说我们也邀请了莫德纳当年负责新抗原算法设计的总裁Iain（伊恩）来担任公司的Chief AI Officer（首席AI官）。然后我们搭建了自己的整个computational science（计算科学）的团队。
整个团队里面我们还加入了做automation（自动化）的人员，这一部分的团队是一个非常unique（独特的）或者说是非传统的生物科技的这样一个部门。而公司在成长的过程中，这个部门始终是在扩招的进程中。
因为我们越来越意识到从计算科学、从AI制药的角度，核酸药物是最有可能被AI驱动的这样一个产品。因为它的底层就是A、U、C、G（腺嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤）这四个字母。所以说它从某种意义上就是一个计算科学驱动的学科，这也是我们不断在发展公司内部的计算科学Computational biology（计算生物学）这样一个部门的原因。
而这里面加入了确实很多跨学科的人才、跨界的人才。您觉得自动化和AI整个全流程自动化这样的一个优化方向，这是一个行业趋势吗？其他的做肿瘤疫苗的公司包括莫德纳、然后BioNTech还有其他一些国内公司，大家都是在往这个方向去努力的吗？
国外的话莫德纳肯定是这样子的。BioNTech的话目前我们了解得不是特别多，但我们猜测应该是包括它的一些并购大家都是通过收购这种AI的公司或者算法的公司。而艾博生物的话这边是主要采取了自主搭建的模式。
从我们的角度来讲AI离开自动化就是空谈，因为AI需要的是大量的数据训练没有自动化的话是不可能去训练出一个好的AI模型来的。所以说这是公司内部在同时一手抓着自动化另一方面用自动化的数据来驱动AI发展的一个原因所在。
我们再具体聊一聊，AI在肿瘤疫苗的整个研发和制造过程中它现在是在什么样的一些环节有应用？从最开始的抗原序列的预测到最后mRNA序列的优化，甚至未来像在艾博生物的内部在脂质分子的研发、就是递送系统的开发上面几乎它是贯穿整个核酸药的生产研发的过程中。
所以说尤其是在个性化肿瘤疫苗中应该是把它开发到了极致或者它的应用发展到了极致。每一个病人的新抗原序列是算出来的，固定抗原的话像这种驱动突变这是长期的我们说是disease biology（疾病生物学）来积累下来的，我们发现的它不需要什么变化就是在那摆着。
而个性化肿瘤疫苗每一个人都是算出来的，而算得好坏、算得准确与否我觉得对你未来临床试验的结果是病人最后整个生存期的延长会有一个举足轻重的作用。
对，之前您也提到说这个AI其实像莫德纳它做这些序列的设计其实也是从很多年前就开始了。您觉得最近的这一波包括现在可能Anthropic这样的公司它也很快就要上市了，AI其实是在突飞猛进的非常飞速在往前发展。您觉得这一波最新的这一些AI的技术它已经有应用在咱们肿瘤疫苗的这个研发过程中吗？它是一个大概什么样的AI阶段和现在硅谷AI的发展势头是什么样的一个关系？
互联网已经成为今天整个社会发展的一个foundation（基础）在前面一二十年，那么未来的话AI就是这样一个趋势。可是AI价值的实现它的materialize（落地）是需要一个出口的，前面的话我们可以看到有很多的工具但是在药物的研发上我们觉得AI可以实现的价值应该是非常大的。
而在这一部分里面还是回到整个的药物种类，比如说小分子蛋白、核酸药。核酸药是最有可能被AI所驱动的因为它是一个完全计算型的药品的设计而不涉及太复杂的三维结构。它有四个字母，所以说计算也不需要太（复杂），就是一个四进制的算法不像蛋白一样20个氨基酸这样的话算法还有三维的结构它的算法相对会复杂一些。
会用到现在这些最新的大模型需要很大算力这样的应用吗？我们曾经考虑过要计算整个LNP的排列组合。但是因为公司的投资人很多有国内的一些知名的做AI或者TMT（科技、媒体和通信）领域的投资人也有国际上像软银这样的投资人。
所以说大家对我们这方面的应用其实都是保持着一个特别积极紧密交流的这样一个态度。然后我跟他们包括跟我们内部的团队也讲了一下，如果是算整个单个mRNA分子、单个脂质分子是可行的话我们能不能把一个复杂的脂质纳米颗粒也算出来。
但大家后来考虑一下这个用到的算力将是目前很难实现的一件事情，可是我们觉得未来的话真的这部分有可能实现那么它对于整个核酸药物的发展将是又一次极大的促进。目前我觉得看起来还有挑战但是科技的发展从来都是把不可能变成可能。
对，区分一下您刚刚说的新抗原的序列这个地方因为它只有4个碱基所以它的预测可能相对不需要那么高的算力，听起来好像也不是一个需要非常复杂的一套AI的算法。但是您刚刚说脂质的纳米颗粒这个其实相当于是递送mRNA进到患者体内的这样一个包裹的环境。
为什么我们需要对LNP做优化需要用到这么强大的算力？现在LNP里面最主要的是一个我们叫可电离的阳离子脂质，这个脂质分子相当于一个小分子。小分子应用的算力是有限的可是整个LNP的话涉及到不同的脂质分子和mRNA一套自组装的系统。
目前大家还是用传统的体内、体外筛选的方式来选择更好的递送系统，但这样的话显然它的时间成本就会很高因为它需要去做实验。如果未来能通过电脑模拟mRNA和脂质分子的反应以及在细胞内的释放可以模拟出整个LNP递送的效率，你可以想象它会极大地加速整个递送领域的发展。
现在如果是一个mRNA可以表达100份蛋白分子，随着递送系统的提升一个mRNA如果我们可以通过递送系统通过mRNA序列优化可以表达1万个蛋白质分子的话就是它的递速效率再提高100倍。未来有很多的蛋白分子或者蛋白药物都可以通过mRNA这种形式可以得到一个更快速的研发。
您说的递送的这个效率包括去优化LNP这个壳，比如现在再做肿瘤疫苗它用的是一个现货的LNP还是说针对每一个个性化的mRNA还要去为它设计不同的LNP？如果要是把它就像您说的计算更好的LNP它在什么样的环节上有一个优化。
虽说是个性化肿瘤疫苗但是我们也不希望里边有太多个性化的部件和产品，因为这样的话它就面临着更大的复杂性和不可控性。所以说目前个性化肿瘤疫苗个性化的部分只是在于核酸的序列、新抗原的预测以及基于新抗原的序列我们生产出来的mRNA序列。
它的递送系统是固定的，而这样的话你的一套递送系统面对这么多复杂的不同的mRNA序列它的长度必然你要对这套系统进行一个非常扎实的开发使得它能兼容。未来如果这部分有进一步提升的话我们可能把肿瘤疫苗或者新抗原肿瘤疫苗的剂量进一步降低，它的成本也会进一步下降同时可能给大家带来的不良反应也会得到进一步的控制。
所以说目前的不良反应是完全在一个可接受的范围内。既然说到AI其实有很多硅谷大佬像2025年的时候Stargate（星际之门）这个项目甲骨文的创始人他也说将来有了个性化的肿瘤疫苗就可以在AI的帮助下很快地设计出来整个疫苗制造48小时就可以完成。
包括前两天马斯克针对莫德纳临床三期的突破他说以后疫苗它就变成了一个软件问题、变成了一个software problem（软件问题）。您怎么看硅谷的这一些技术的先驱者他们对于AI在肿瘤疫苗、在生物医学中的应用？您觉得他们会很乐观吗还是你怎么看待他们的判断他们说得没有错。
在技术层次上它就是一个软件的问题，在另一个方面像我说是一个工程的挑战这些都可以不断地去解决。但是还面临着一个就是现有一套监管体系毕竟是药品，所以说我们对它的监管还是要有一定的要求。它的生产、放行这个时间相对来说在两周之内目前来讲还没有一个特别好的办法可以把这部分时间进一步地缩短。
他们讲的计算的挑战和算力的要求包括算法设计这些部分确实可以在很短的时间内完成因为它就是一个软件和工程学的问题。
您提到监管挑战是不是也可以展开讲一讲？现在对于一个个性化的肿瘤疫苗来说监管上可能有什么样的一些区别会导致在监管上产生一些挑战？像我刚才说从进入到一期开始你的算法工艺就不能再变，可是从生物技术的角度而言一期和二期临床试验往往还是给你提供进一步改进的空间。
你从临床上获得数据包括回过头来优化算法，所以说在三期临床之前你最好是能把所有的可提升的空间再进一步应用。但个性化肿瘤疫苗目前来讲监管是已经我觉得对个性化肿瘤疫苗有了很大的一个在监管层次的突破，但是有一些生产工艺流程上的这些要求还是不能变的。
就是工艺不能再允许更改因为这会影响到你产品的安全性、有效性，在临床一期、二期验证过的安全性、有效性在三期内不能重新再进行一些变更。所以说药品有药品自身的一套管理方法，然后从软件、从AI、从数据算法上它又有不断迭代的需求。
而这两方面的话目前我觉得是未来可能我们会需要去跟监管不断讨论、不断研究的一个方向。
对，以及我想这个里边尤其是个性化的肿瘤疫苗它相当于是要为每一个患者去设计针对他的肿瘤的突变的新抗原疗法。监管上怎么去确保这一套算法设计出来新抗原序列这套mRNA它其实在每个人身上都是可以适用的？会不会这里面其实有一些人更适用、有一些人反而是没有那么有效的，就跟现在的药品一样所有的药品也不是对每个人的疗效都一样。
第一监管要保证这个产品的安全性它审批的其实不是一个产品，它审批的一套平台技术。而莫德纳恰好就是在疫情期间它证明了平台技术的安全性而在临床一期、二期又证明了它在这个给药剂量下整个平台技术的一个可靠性。
所以说最后有效性的话是在三期临床试验中去获得的，但是能否进三期首先要看你一个工艺的可重复性以及你的安全性。监管上现在还有很多挑战我看到也有报道说莫德纳他们其实是希望2027年这一款药物就可以上市的，您觉得它这个上市时间点是一个比较现实的时间点吗？
就是从一个监管的角度来说现在是有一个三期的积极结果他们可能会在今年晚一点的大会上公布他们具体的临床数据，到上市的时间监管的流程都很清晰。你觉得2027年会是一个我们可以期待到第一款个性化的肿瘤疫苗吗？
我们肯定是很期待这样一款产品能尽早地上市，我们也相信从公司、患者群体以及监管的角度都有动力去做这样一件事情。从现在看来我不知道会不会有一些前期包括可能您也跟因为现在也在做研发跟国内的一些监管会不会有一些交流在上市上面可能在哪些环节会比较有挑战。
目前来讲我觉得大的挑战应该是不会有了，因为大家都对于平台技术的认可所以说也知道批这样一款产品不是在批一款产品而是在基于平台技术的基础上去看待这样一款产品的研发。所以我们目前不认为在国内外在监管上还有真正的一些障碍没有跨过去。
后面如果这个疫苗可以大规模地生产，现在看来的话您觉得主要的瓶颈会在什么样的地方？在这个产业化上主要的瓶颈我们认为还是最后在中国也好、在美国也好其实最重要的还是要拿出令人信服的数据。至于工业化我觉得在现在技术发展的前提下应该都不是一个特别大的挑战，工程化问题都是可以被解决的。
没错重要的还是需要看到疗效，对技术但是这个疗效其实它是包含了整个从一开始算法到最后你生产工艺以及临床的策略。所以把这些方方面面都包括起来最后一个总体的结果然后我们再来回顾一下从COVID（疫情）疫苗到我们现在肿瘤疫苗的这样一个演化。
其实应该是说整个肿瘤疫苗有这么十多年很漫长的研发的进程，但是在2020年前后有COVID（疫情）mRNA的出现和当时对mRNA疫苗的投资其实可能是加速了整个mRNA疫苗领域的进展。也想请问一下您从一个内行角度来说COVID的这一个mRNA疫苗的研发对于肿瘤疫苗的研发它中间会有什么样的就产业上或者整个行业是有什么助力吗？
它对整个平台技术我觉得是有一个巨大的推动的。整个生产工艺生产流程哪些地方我们可以进一步提升产品的质量，比如说是进一步提升产品的纯度降低它的杂质然后用这样一个在工艺上提升的产品再去开发肿瘤疫苗或者应用到肿瘤疫苗的产品上对于整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个巨大的提升。
相当于说借着COVID疫苗的生产做了一次练兵，可以这么说加速了一个技术的成熟。然后还有一个点因为您之前也说像黑色素瘤为什么先选了黑色素瘤这个适应症是因为可能它可以比较快地去验证肿瘤疫苗是不是可以有一个比较好的结果。为什么这个肿瘤疫苗整个的研发现在才有一个三期的积极结果读出？
为什么需要这么多年的时间，这个肿瘤疫苗的研发才可以有一个突破？但是相比于mRNA疫苗COVID期间这个疫苗，它其实很快地制造出来。为什么肿瘤疫苗会这么的艰难？
首先，肿瘤要复杂得多，它不是一个病毒。新冠疫苗的话，它的成功也是基于人类以前对于RSV疫苗抗原的识别突破，就是我们找到了pre-F（融合前F蛋白）的抗原序列，可以使得针对于新冠疫苗它的抗原的认定以及新冠疫苗的开发得以迅速地推进。而肿瘤它从来都是多病因的。
再有就是，新冠疫苗的临床试验相对来说当时在大流行期间发病率比较高，病例比较容易捕捉，他入组也会快。而肿瘤的话是需要肿瘤患者的，这里面入组了1000多人，但是我相信他入组排查因为有入组的标准和条件可能筛选的病人要远远高过1000。你就可以想象，一个是给健康人，一个是给病人，健康人的群体是远远超过病人群体。同时病人还要经过大规模的筛查是否适合入组的条件。
所以说整个肿瘤产品或者治疗型产品它的时间就是比预防性的产品要长一些，这也是为什么莫德纳在新冠疫苗之后最先上市的两款产品是RSV和流感而不是肿瘤疫苗。而目前来讲，我们肿瘤疫苗的开发现在也只是到了一个有非常积极的信号读出的阶段还没有正式获批上市。离正式获批上市其实还是有一段路要走的。
我们展望一下，您觉得未来我们说5到10年一个中长期的时间，您觉得肿瘤疫苗领域会发生什么样的变化？我们可以期待一些什么样的结果？
我觉得这款疫苗上市获批之后，它会整个改变肿瘤病人治疗的现状。因为就像我开始讲很多临床医生相信即使对于PD-L1低表达的病人也可能从PD-1的产品中获益。所以说如果这款肿瘤疫苗获批，那么我相信会有更多的医生认为即使是在没有获批的适应症里面这些病人也有可能从个性化肿瘤疫苗这款产品中获得一个极大的生存上面的获益。现在这一款疫苗它是针对黑色素瘤的，如果我们把这个时间聚焦到未来的5到10年您觉得我们是期待比如越来越多的瘤种会有疫苗的获批。
如果是再落实到具体层面的话，你觉得5到10年可能会发生什么？我觉得mRNA肿瘤疫苗都会陆续获批PD-1的适应症，那还是一个非常广阔的肿瘤病谱的。
是的好的刚才我们的整个讨论中您觉得还有哪一些可能我们还没有覆盖到但是您觉得也对于肿瘤疫苗的领域非常重要的点吗？我觉得问得已经非常详细了，我们讨论了机理、机制、工艺监管的挑战以及未来的预期。应该是我相信这也是我在莫德纳这样一个三期临床结果公布之后可能做得最深入的一次探讨。
太好了好的那我们今天的访谈就到这里非常感谢英博博士的时间谢谢您好的也谢谢你谢谢大家谢谢以上就是我与英博博士对mRNA肿瘤疫苗这个话题的对话一方面令我对肿瘤疫苗在越来越多癌种的治疗和应用充满期待另一方面也特别期待AI和自动化对肿瘤疫苗生产的提效让肿瘤疫苗真正成为病人用的起的产品。
好以上就是我们这期视频播客的全部内容了你们的点赞留言和转发是支持我们硅谷101做好深度科技和商业内容的最佳动力我是Yushan那我们下期节目再见。